Newsletter di Maggio 2022

Nato a Genova nel 1955, laureato in Medicina e Chirurgia a Padova nel 1980, specializzatosi a Padova in Endocrinologia nel 1983 e a Verona in Neurologia nel 1989, con Dottorato in Genetica a Parigi nel 1997, tutti titoli ottenuti magna cum laude, Massimo Zeviani è stato nominato direttore scientifico dell’Irccs Materno-Infantile “Burlo Garofolo” il 24 febbraio scorso e ha preso servizio da qualche settimana. Vanta una lunga carriera internazionale sia come ricercatore, sia come docente universitario. In particolare, dopo essere stato per un periodo di alta formazione dal 1984 al 1988 negli Usa, presso la Columbia University di New York allo H. Houston Meritt Clinical Reserch Center for Muscular Dystrophy and Related Diseas ed essere rientrato in Italia dal 1990 al 1996 prima come assistente, poi come associato di Neurologia presso l’Istituto “C. Besta” di Milano, dal 1996-1997 è stato direttore della nuova Unità di Medicina Molecolare del “Bambin Gesù” di Roma, dal 1998 al 2001 è stato direttore dell’Unità di Biochimica e Genetica dell’Istituto “C. Besta” di Milano per poi divenire dal 2001 al 2013 direttore della nuova Unità di Neurogenetica molecolare dello stesso istituto. Dal 2013 al 2019 è stato direttore dell’Unità di Biologica Mitocondriale dell’Università di Cambridge dove è stato anche nominato professore ordinario di Medicina mitocondriale, succedendo nella carica al Premio Nobel, Sir John Walker. Dal 2019 è stato professore di Neurologia presso l’Università di Padova dove ha tenuto corsi di Neurologia, Fisiologia umana e Patologia generale. Ha ottenuto diversi premi in Italia, Canada, Repubblica Ceca, Stati Uniti e dall’Unione Europea. Nel corso degli anni ha gestito fondi nazionali, europei e internazionali per svariati milioni di euro e per oltre una quarantina di progetti di ricerca. Ha all’attivo oltre 450 pubblicazioni scientifiche e una decina di capitoli di libri in testi medico-scientifici a più firme.

Professor Zeviani, dopo le sue prime settimane di lavoro che idea si è fatto del Burlo e del lavoro di ricerca scientifica che si fa al suo interno?
Cominciamo con il dire che il “Burlo Garofolo” è l’unico Irccs materno-infantile del Triveneto ed è una delle eccellenze che il Triveneto, ma in particolare il Friuli Venezia Giulia, possono vantare nell’ambito delle cure pediatriche e anche ginecologico-ostetriche. Questa connessione fra salute della donna, salute delle donne in stato interessante e salute del bambino è un unicum che va mantenuto perché esattamente questa è la tendenza generale che si sta facendo strada nei centri più avanzati al mondo: donna e bambino sono legati insieme, non solo dal punto vista affettivo, ma anche dal punto di vista medico.
La mia esperienza è prevalentemente scientifica e incentrata sulle malattie rare che in genere sono un campo di ricerca privilegiato d’eccellenza per gli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico perché sono le malattie più difficili, quelle non facili da risolvere dai pur ottimi ospedali di primo e secondo livello. In particolare, la ricerca e cura è più complessa per le malattie rare di tipo genetico e il Burlo può vantare un moderno reparto di genetica medica che compie uno screening sistematico di malattie geneticamente determinate ed è parte di un circuito scientifico d’eccellenza tipico di Trieste che permette anche l’approfondimento e l’investigazione scientifica ulteriore di queste malattie particolarmente difficili.

Ha potuto ipotizzare un “programma di lavoro” per i prossimi anni?
Personalmente, come direttore scientifico, vorrei puntare prevalentemente sullo studio delle malattie rare di origine genetica, attrezzando il nostro Irccs con una struttura di ricerca di biochimica, biologia cellulare, biologia molecolare e di microscopia ad alto livello. Una struttura, quindi, che permetta le scoperte genetiche di geni nuovi o di mutazioni e lo studio dei meccanismi che determinano la malattia, mediante studi su cellule e altro materiale biologico, anche in vitro, sulla proteina isolata o sulla sua localizzazione microscopica, che possano dare un’indicazione di quale possa essere il ruolo del gene, se si tratta di un gene appena scoperto, o del gene alterato o mutato, se si tratta di un gene noto la cui mutazione è stata trovata in bambini affetti da qualche nuova malattia. Questa parte funzionale postgenomica potrà essere utilmente sviluppata al Burlo; l’Istituto potrebbe avvalersi di nuove strutture con strumenti adeguati che io vorrei acquisire e delle collaborazioni con vari Istituti scientifici di eccellenza presenti a Trieste e che credo abbiano interesse a offrire la loro competenza scientifica di base per la comprensione degli elementi meccanicistici, degli elementi concreti e materiali, per la determinazione delle malattie.
Vorrei, inoltre costruire basi concrete per lo sviluppo scientifico e professionale delle persone giovani all’interno del Burlo Garofolo, investendo in particolare sui soggetti più promettenti. In qualsiasi ente, infatti, c’è un problema di turnover legato alla capacità di individuare giovani che abbiano la volontà e le competenze per portare avanti sia l’aspetto assistenziale, sia la ricerca. I due laboratori che vorrei costruire, l’uno di biochimica e di biologia molecolare, l’altro di microscopia confocale d’alto livello, potrebbero stimolare un interesse per i giovani medici e i giovani ricercatori per arricchire il proprio curriculum professionale e avanzare nella loro percorso scientifico e lavorativo.

Questo suo progetto andrà finanziato, cosa non sempre semplice in un Paese avaro di finanziamenti alla ricerca. Come pensa di fare? Quanto conterà l’aiuto della cittadinanza attraverso il 5x1000?
Il 5x1000 è fondamentale per la ricerca corrente e non è poco per un Istituto tutto sommato abbastanza piccolo come il Burlo che ha una ricerca e una produzione scientifica che è sempre stata valutata in molto positivo, ai livelli più alti in Italia nel settore. Per fortuna, c’è un affetto molto profondo verso questo Istituto sia da parte della comunità triestina, sia di quella regionale più in generale. Uno degli aspetti sui quali, poi, intendo spingere è relativo all’acquisizione di finanziamenti su progetti specifici, per esempio erogati dal Telethon o per ricerche finalizzate sostenute dal Ministero della Salute o dall’Unione Europea. Progetti specifici anche di due-tre anni che, però, possono portare sia individualmente, sia attraverso collaborazioni, a risultati significativi dal punto di vista scientifico. Si tratta di un’attività che al Burlo potrà essere implementata affiancandola alla cosiddetta “ricerca corrente” che, però, ha un orizzonte annuale e va rinnovata anno per anno, mentre sarebbe interessante avere anche progetti di più lunga durata e con un focus scientifico più preciso e focalizzato.

Rispetto alla sua intenzione di promuovere il lavoro e la crescita dei ricercatori, si sente spesso dire che i ricercatori in Italia sono difficili da reperire e ancor più da trattenere considerate le migliori possibilità di ricerca e i più lauti compensi esistenti in altri Paesi. Come pensa di muoversi?
Purtroppo, c’è una vera e propria fuga di ricercatori, spesso assai dotati, che vanno all’estero. Rendere, quindi, il Burlo, come altri Istituti di ricerca italiani, attrattivi per chi vuole fare scienza, non è facile. Certo andare all’estero, fare esperienze in altri Paesi, in altri “sistemi di ricerca”, è un paradigma fondamentale per un ricercatore perché un ricercatore, in generale, non dovrebbe rimanere tutta la vita là dove è cresciuto fin da ragazzo, ma dovrebbe muoversi e confrontarsi per crescere, migliorare (io stesso l’ho fatto per cinque anni negli Usa) e a riportare nel proprio Paese esperienze e conoscenze acquisite. Rimane, tuttavia, il fatto che per recuperare i ricercatori che vanno, giustamente, a fare esperienze all’estero, servono finanziamenti adeguati e significative possibilità di carriera. In tal senso, è inutile nascondere, c’è un problema di compensi. Personalmente ho alcune perplessità rispetto alla cosiddetta soluzione a “piramide” che trasloca gran parte dei ricercatori all’interno del comparto ospedaliero con salari decisamente inadeguati se si considera che un postdoc in Paesi come la Finlandia o la Svezia (tanto per citarne un paio) guadagna il doppio di quello che guadagna in Italia. Inoltre, per poter fare il salto a dirigente non medico, oltre a essere necessario l’assenso della Regione, al posto del gold standard internazionale che è il dottorato di ricerca, qui si richiede la specialità che è tipicamente un sistema attuato nel mondo medico dopo la laurea. Chiedere, però, ad esempio a un biologo, la specialità per ottenere la posizione di dirigente, mi pare sbagliato, non attuabile e assolutamente poco attrattivo per i ricercatori esteri visto che negli altri Paesi la specialità esiste esclusivamente per la professione medica. Così facendo per un ricercatore appare quasi impossibile avere una posizione attraente senza essere dotato della specialità e a me pare una cosa assurda.

Il Burlo, come Irccs Pediatrico, si prende cura anche di diversi bambini e ragazzi affetti da tumore e in regione c’è l’altro Irccs, il Cro di Aviano, specializzato specificamente nella cura dei tumori. Ritiene che la collaborazione esistente fra i due Irccs possa essere ulteriormente potenziata?
Nei pochi giorni di attività ho potuto notare come esista già un ottimo rapporto fra il Burlo e il Cro, ma certamente ogni possibilità di incrementare e potenziare la collaborazione fra due Istituti di eccellenza che operano nella stessa regione andrà sicuramente esplorata.

Il fattore di rischio genetico per lo sviluppo della malattia celiaca è rappresentato da due geni specifici: HLA-DQ2/DQ8. La loro presenza è condizione necessaria, ma non sufficiente per lo sviluppo della più importante forma di intolleranza al glutine. Perché, infatti, non tutti i soggetti predisposti geneticamente sviluppano la malattia? Il motivo sembra essere legato a una disregolazione genica: le cellule epiteliali dell’intestino dei celiaci presentano continuamente proteine sulla loro superficie. Queste vanno a stimolare una risposta immunitaria che poi si concretizza in un attacco alla mucosa intestinale, tipica dei celiaci. La risposta arriva dai ricercatori della Clinica Pediatrica e del Laboratorio di Genetica Medica del Burlo Garofolo di Trieste.

«Abbiamo analizzato le biopsie intestinali di 161 soggetti tra celiaci e non celiaci – spiega il professor Pio d’Adamo, dirigente biologo del laboratorio di Genetica Medica –, controllando lo stato di metilazione di tutti i geni, ovvero il loro grado di espressione. Abbiamo compreso esserci una disregolazione genica che porta alcune proteine a essere presentate in maniera aumentata rispetto al normale sulla superficie cellulare. Così facendo viene continuamente stimolata una risposta di tipo immunitario che si concretizza in un attacco, tipico dei celiaci, alla mucosa intestinale con conseguente diarrea, gonfiore addominale, meteorismo e crampi addominali. Il motivo per cui questo meccanismo si innesca, non è ancora stato chiarito. Potrebbe trattarsi di un'infezione avvenuta in età pediatrica a scatenare questa iper attivazione dei complessi che presentano le proteine sulla superficie cellulare. L’alterata regolazione del Dna avviene tramite la metilazione di alcune zone, processo reversibile, ma molto robusto: una volta avvenuto può durare anche per tutta la vita».

Con questa ricerca è stato scoperto un meccanismo tipico del celiaco, non connesso all'infiammazione intestinale. Nessun soggetto di controllo non celiaco, infatti, ha mostrato questa iper attivazione, nonostante potesse avere uno stato infiammatorio.

«Grazie a questo studio – prosegue il professor d’Adamo – abbiamo ottenuto una fotografia dello stato di regolazione genica del genoma di tutti i campioni. Abbiamo scoperto che lo stato di metilazione di alcuni geni è diverso tra soggetti celiaci e non celiaci. Inoltre, abbiamo potuto constatare che i celiaci non sono tutti uguali: alcuni hanno una disregolazione più generalizzata di altri. Finora, tutti gli studi in cui venivano ricercate le differenze tra soggetti sani e malati, i celiaci erano considerati come un’entità unica, motivo per cui non hanno portato a nessun risultato significativo».

«A partire dalle cellule intestinali ottenute dalle biopsie – spiega Pio d’Adamo –, abbiamo iniziato a produrre organoidi intestinali, modelli che ci permetteranno di effettuare studi funzionali sul meccanismo individuato. Inoltre, speriamo di rispondere ad altre importanti domande come ad esempio quali siano le differenze tra celiaci con disregolazione più generalizzata rispetto a quelli con disregolazione limitata. A livello clinico, i celiaci con disregolazione più importante potrebbero essere più suscettibili allo sviluppo di neoplasie intestinali rispetto agli altri.».

Per essere certi che il meccanismo individuato interessi tutti i celiaci a prescindere dallo stato infiammatorio dell’intestino, sarebbe importante analizzare campioni intestinali di pazienti che, ormai da molti anni, seguono una dieta senza glutine. «Stiamo allargando il numero dei nostri collaboratori così da ottenere numerosi campioni provenienti da biopsie in cui lo stato infiammatorio non sia più presente», conclude il professor d’Adamo. «In questo modo sarà possibile accertare la presenza dell’alterazione costitutiva dell'espressione dei geni in questione, responsabile del fatto che, una volta ingerito glutine, si verificherà nuovamente l’infiammazione intestinale».