Angelman
È dovuta ad un’alterazione nell’espressione o nella funzione dell’allele UBE3A di origine materna localizzato nella regione 15q11.2-q13, che può verificarsi per diversi meccanismi: delezione di tale regione nel cromosoma materno (>70% dei casi), mutazione dell’allele materno (5-7%), disomia uniparentale paterna (2-3% dei casi), difetti del centro regolatore dell’imprinting (3-5% dei casi). Il gene UBE3A è soggetto ad imprinting genomico, il che significa che viene espresso in maniera differente a seconda che sia ereditato dal padre o dalla madre: la copia materna di questo gene è funzionale, mentre quella ereditata dal padre è inattiva o silenziata. In condizioni di normalità la copia funzionante trasmessa dalla madre impedisce il manifestarsi della sindrome.
La diagnosi è spesso ritardata e può essere sospettata nei bambini con ritardo nello sviluppo senza perdita di competenze acquisite che si rende evidente a partire dai 6-12 mesi, con storia prenatale e parametri auxologici alla nascita normali, neuroimaging negativo e profilo ematochimico e metabolico nella norma. Essa viene posta sulla base del test di metilazione del DNA. I difetti dell’imprinting e le mutazioni di UBE3A sono due categorie causali ad elevato rischio di ricorrenza (attorno al 50%), mentre tutte le altre categorie sono costituite da eventi de novo e quindi con rischio di ricorrenza trascurabile. Nel caso in cui il test di metilazione risulti alterato è quindi indicato l’approfondimento del meccanismo patogenetico alterato attraverso FISH (per evidenziare eventuali microdelezioni), studio della disomia uniparentale e ricerca di delezioni del centro dell’imprinting. Nel caso in cui risulti normale e vi sia un elevato indice di sospetto è opportuno eseguire il sequenziamento e la ricerca di delezioni o duplicazioni del gene UBE3A. Nel 10-15% circa dei casi tutti i test risultano negativi.
Il trattamento è multidisciplinare e prevede il ricorso a terapie di tipo fisioterapico, occupazionale e logopedico. Le crisi epilettiche esordiscono spesso nella prima infanzia e possono essere farmaco-resistenti, anche se tendono a migliorare nel corso della tarda infanzia ed adolescenza per ricomparire successivamente. L’esecuzione di un EEG dopo l’anno di vita è opportuna in tutti i bambini affetti da sindrome di Prader Willi. Le problematiche di tipo alimentare e l’eventuale presenza di reflusso gastroesofageo vanno indagate ed eventualmente trattate. Per quanto riguarda le alterazioni di competenza ortopedica può rendersi necessario l’utilizzo di un corsetto per la correzione della scoliosi e di tutori o interventi chirurgici di fissazione a carico delle caviglie che possono andare incontro a pronazione o sublussazione. Terapie di tipo farmacologico possono rendersi necessarie per controllare l’iperattività ed il deficit di attenzione o per alleviare i disturbi del sonno.
La presenza di alterazioni del movimento, compromissione importante o totale assenza del linguaggio, e un fenotipo comportamentale peculiare (riso immotivato, carattere allegro e socievole, ipereccitabilità, ipermotricità, hand flapping, deficit di attenzione) è pressoché costante. Molto frequenti (presenti in oltre l’80% dei casi) sono anche la microcefalia assoluta o relativa che si rende evidente dopo i due anni di vita e la presenza di crisi epilettiche con un pattern elettroencefalografico caratteristico. Altre manifestazioni comuni sono rappresentare da tratti fenotipici peculiari (occipite piatto, protrusione della lingua, prognatismo, rima buccale ampia con denti piccoli e spaziati, frequente strabismo, ipopigmentazione di cute ed annessi, occhi chiari, scoliosi), alterazioni del ritmo sonno-veglia, disturbi dell’alimentazione, alterazioni del comportamento (tendenza a mettere in bocca gli oggetti, attrazione per l’acqua e per alcuni oggetti specifici, attività afinalistiche), della postura e della marcia (avambracci alzati, flessi e pronati, andatura a scatti o a base allargata con caviglie in posizione prona o valga).